年，已经52岁的尼米兹被罗斯福总统考虑成为美国西海岸海军西迁至夏威夷群岛的指挥官，不过尼米兹却是以自己的资历不够的理由，拒绝了罗斯福总统的提名。
不过同时，尼米兹推荐了自己的好友金梅尔担任罗斯福正在寻找的美国舰队总司令一职。在珍珠港事件中，金梅尔受到了处分，当时拒绝担任美国舰队总司令的尼米兹，却是并没有因为日本的偷袭，职位上受到太大的影响。
美国于珍珠港本偷袭的次日，年12月8日正式对日本宣战，而尼米兹则是被任命为了太平洋战区盟军总司令，并且主要指挥美国舰队的海军作战。
在和日军作战的伊始，早年在潜艇部队担任指挥官、并且熟谙各种潜艇技术的尼米兹，开始有针对性地打击日本的潜水艇，当然，尼米兹的主要目的不是为了消灭日军的潜艇部队，主要目标是集中在了日军远洋潜艇上的电台密码本。
尼米兹深知潜入海水中、深入大洋的潜水艇，如果没有电台和外界交流，将会处于一种完全闭塞的状态。因而日本的潜艇上的电台通信一定是该国所掌握最为先进、也是最为机密的存在。
而尼米兹这一有针对性的举措获得的密码本，正是美军最终战胜了日本、能够联通英国所提供的破译技术，最终获得了日本的电台通讯密码的关键。而破译日军的密码，可以说对于二战亚太战区的胜利，也是立下了汗马功劳。尤其是比较有代表性的海战——中途岛战役，日本帝国主义的联合舰队元气大伤，立下头功的便是因为了解日军的通讯密码，因而破译了日军的作战计划。
尼米兹率领着美军舰队，在太平洋浩瀚无垠的洋面和水下，首先是接受了日军的猛烈攻击，在经历过了瓜达卡纳尔战役之后，日本海军占据战略主动的局面被改变，随后尼米兹率领着强大的美国海军一路高歌，开始了对日军进行战略进攻。
其中，对于包括从美国海军航母起飞、派遣轰炸机轰炸日本本土和东京的计划，也是从这一时期开始推行。当时因为轰炸机的攻击半径有限，尼米兹所率领的美国海军，想出了从航母起飞、轰炸日本本土之后，轰炸机再降落到中国战区境内机场的奇思妙想的战法。
可以说，尼米兹所率领的美国舰队，为击败日本付出了许多，同时他们也是因地制宜、因情况而定制定了许多经典的作战计划，其中许多不乏是现代战争历史上的经典案例。
